Gesundheit und Wohlbefinden h\u00e4ngen entscheidend davon ab, dass der Haushalt der Schilddr\u00fcsenhormone nicht aus dem Gleichgewicht ger\u00e4t. Forschungsgruppen an den Universit\u00e4ten Bayreuth und Bonn haben nun in Kooperation mit der Charit\u00e9-Universit\u00e4tsmedizin Berlin die Struktur und den Mechanismus eines wichtigen Enzyms entschl\u00fcsselt, mit dem die K\u00f6rperzellen ihren Schilddr\u00fcsenhormonspiegel steuern. Die Ergebnisse werden online in der aktuellen Ausgabe des Wissenschaftsmagazins PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America) vorgestellt. <\/p>\n
Bei einer Schilddr\u00fcsen-Unterfunktion l\u00e4uft der Stoffwechsel langsamer ab als normal, Betroffene f\u00fchlen sich schlapp. Bei Kindern kann dies auch zu geistiger Behinderung und Verz\u00f6gerungen der k\u00f6rperlichen Entwicklung f\u00fchren. Wird dagegen zu viel vom Schilddr\u00fcsenhormon Thyroxin produziert, kommt es zu Herzrasen, vermehrtem Schwitzen, Nervosit\u00e4t und Gewichtsverlust. \u201eBei Erwachsenen ist das Schilddr\u00fcsenhormon das Gaspedal des Stoffwechsels\u201c, erkl\u00e4rt Prof. Dr. Ulrich Schweizer vom Institut f\u00fcr Biochemie und Molekularbiologie des Universit\u00e4tsklinikums Bonn.<\/p>\n
Wenn die Schilddr\u00fcse das Hormon Thyroxin produziert, braucht sie Jod. Thyroxin enth\u00e4lt vier Jod-Atome und wird deshalb auch T4 genannt. Es ist jedoch nicht das eigentlich aktive Hormon, sondern ein Vorl\u00e4ufer. \u201eDie Zellen des K\u00f6rpers haben die M\u00f6glichkeit, sich ihren Schilddr\u00fcsenhormonspiegel selbst ma\u00dfzuschneidern\u201c, erl\u00e4utert Prof. Schweizer. Dabei kommen spezielle Enzyme \u2013 so genannte Dejodasen \u2013 zum Einsatz. Indem sie aus dem Thyroxin ein bestimmtes Jod-Atom entfernen und dadurch T4 in T3 umwandeln, aktivieren sie das Hormon. Die gleichen Enzyme \u00fcbernehmen aber auch eine deaktivierende Funktion, indem sie aus T3 oder T4 ein anderes Jodatom herausnehmen. Auf diese Weise k\u00f6nnen die Dejodasen den gesamten Stoffwechsel sowohl beschleunigen als auch \u201eabbremsen\u201c.<\/p>\n
Erstmals entschl\u00fcsselt: Struktur und Mechanismus des Enzyms<\/strong><\/p>\n \u201eSeit mehr als 30 Jahren haben Biochemiker und Endokrinologen herauszufinden versucht, wie die Dejodasen genau arbeiten. Doch erst mit den strukturbiologischen Analysen, die wir hier in Bayreuth durchgef\u00fchrt haben, ist ein wegweisender Durchbruch gelungen\u201c, berichtet Prof. Dr. Clemens Steegborn, der an der Universit\u00e4t Bayreuth den Lehrstuhl f\u00fcr Biochemie leitet. Hier konnte die Struktur der Dejodase3 entschl\u00fcsselt werden. Gemeinsam mit Biochemikern des Universit\u00e4tsklinikums Bonn und in Kooperation mit der Charit\u00e9-Universit\u00e4tsmedizin Berlin wurde dann aufbauend auf der Strukturinformation der Mechanismus des Enzyms aufgekl\u00e4rt. Dabei stellte sich heraus, dass es \u00c4hnlichkeiten zur Funktionsweise einer anderen Enzymfamilie gibt \u2013 n\u00e4mlich der Peroxiredoxine, die sch\u00e4dliche Sauerstoffverbindungen abbauen helfen und an der Abwehr von oxidativem Stress beteiligt sind.<\/p>\n Dejodasen setzen zwar v\u00f6llig andere Substanzen um, sind aber strukturell \u00e4hnlich zu Peroxiredoxinen und verwenden einen sehr \u00e4hnlichen Reaktionsmechanismus. Peroxiredoxine sind eine weit verbreitete und evolutionsbiologisch alte Enzymfamilie, aus der die Dejodasen offenbar hervorgegangen sind. Passend dazu haben die Forscher des Universit\u00e4tsklinikums Bonn au\u00dferdem ein weiteres R\u00e4tsel gel\u00f6st: Sie haben gezeigt, dass Dejodasen durch kleine Redoxproteine wie Thioredoxin und Glutaredoxin wieder regeneriert werden.<\/p>\n Ansatzpunkte f\u00fcr neue Therapien<\/strong><\/p>\n Die Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung bergen auch Ansatzpunkte f\u00fcr neue Therapien. \u201eVor allem die Schilddr\u00fcsen-\u00dcberfunktion ist schwierig zu therapieren, wenn zum Beispiel Antik\u00f6rper die Dr\u00fcse zu exzessiver Hormonfreisetzung anregen\u201c, sagt Prof. Schweizer. Hier k\u00f6nnten mit entsprechenden Wirkstoffen die aktivierenden Dejodasen gebremst werden. \u201eDie Struktur und der Mechanismus der Dejodasen k\u00f6nnen jetzt genutzt werden, um viel gezielter passende Hemmstoffe f\u00fcr Therapien zu entwickeln\u201c, erg\u00e4nzt Prof. Steegborn.<\/p>\n Publikation: Ulrich Schweizer, Christine Schlicker, Doreen Braun, Josef K\u00f6hrle, and Clemens Steegborn: Crystal Structure of Mammalian Selenocysteine-Dependent Iodothyronine Deiodinase Suggests a Peroxiredoxin-like Catalytic Mechanism, PNAS, DOI: 10.1073\/pnas.1323873111<\/p>\n